据香港《文汇报》3月26日报道，法国和美国政府都初步排除恐怖袭击的可能，但对于肇事原因却依然毫无头绪。不过，网络上有专业机师讨论区引述消息指出，当局分析黑匣子后发现飞机曾出现“结构异常”，可以怀疑这可能是驾驶舱挡风玻璃突然破裂，舱内氧气流失导致机师失去知觉，酿成空难。这种理论也解释了为何客机失联后突然急降时机师也没发出求救讯号。
曾任职英国民航管理局(CAA)检查官、有20年驾驶空客A320经验的民航专家牛顿指出，挡风玻璃破裂的说法存在可能性，他称，突然失压会导致人体内气体膨胀，令机师感到剧痛及丧失方向感，可能因此尝试降低飞机高度，但因为来不及戴氧气罩而失去知觉，结果导致飞机失控。
《爱尔兰观察报》记者奥谢撰文指，一般民航客机氧气罩足够使用10分钟，若机舱缺氧，机师必须尽快下降至1万英尺高度以下，因为该处氧气浓度较高，易于呼吸。飞行纪录显示飞机在坠毁前急降逾3万米，正好印证这种预测。奥谢认为机师也可能专注于下降，忽略了身边环境，导致撞机。
这个理论与1990年英国航空一架客机相似，当时一块没有妥善安装的挡风玻璃在飞行途中破裂，其中一名机师整个上半身被扯出机外，所幸，飞机最终成功紧急降落没有酿成灾难。
肇事空客A320客机机龄达24年，但德国之翼总裁温克尔曼24日指飞机有定期维修，机龄并非问题，更透露客机周一才完成例行检查。调查人员同意机龄与意外没太大关系，重点应是维修质素。德国之翼总机师沙伊布称客机计算机系统不久前升级，计算机是意外主因的机会也不大。
此次空难最大谜团之一是为何客机会在8分钟内急降3.2万英尺。由于飞机残骸集中在方圆1.5公顷范围内，加上飞行纪录显示客机在最后阶段是稳定下降，这意味着它应并非是在空中解体或失速。英国拉夫伯勒大学空难调查员格利夫指，由于客机下降速度稳定，相信机师当时仍能控制客机。美国有线新闻网络(CNN)航空专家苏西指，这可能反映机师正专注于飞行，或许是寻找适合紧急降落的地点。
2000年曾调查法航和谐式客机空难的凯布尔指出，机师在失事过程中没有发出求救讯号，这意味着这场意外可能由飞机失控或机师失误所致。由机师因素引发的坠机又称为“可控飞行撞地”(CFIT)，即飞机在机师直接操控下坠毁，原因可能是飞行仪器失灵、机师判断失误，或地面控制塔指示错误等，但与机件性能无关。
客机也可能有重要传感器结冰导致自动导航系统失灵，飞行高度因而持续下降。德国之翼母公司汉莎航空2014年11月也有一架空客A321客机因传感器结冰，每分钟下降逾3000英尺(约914米)，机组人员最终要先关闭计算机才能重新控制客机。美国民航专家鲍勃•曼说，这次客机骤降期间飞行路线稳定，或显示它当时由自动导航系统操作。
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